COPD吸入型支氣管擴張劑發展史: 從短效到長效的旅程
郭炳宏
臺大醫院內科部
吸入型腎上腺素刺激劑(adrenergic agents)之發展史
中國的傳統藥物--麻黃在紀元前三千年就被當成氣喘的治療藥物，其萃取物即具有腎上腺素刺激劑的活性成份[1]。19世紀晚期有科學家開始利用動物的腎上腺萃取物來治療氣喘。西元1899年科學家Abel將腎上腺萃取物命名為epinephrine。1948年研究人員發現腎上腺素接受器(receptor)分為甲型 (α) 及乙型 (β)，之後便研發出第一個純β腎上腺素刺激劑isoproterenol，在當時成為呼吸道阻塞的標準治療，但易造成心悸、手抖等副作用。後來研究發現乙型受體可再分成乙一型 (β1)、乙二型 (β2)及乙三型 (β3)，分別存在於心肌、呼吸道及脂肪組織。Salbutamol是最早的選擇性乙二型刺激劑 (β2 agonist) [2]，在1969年由David Jack所發表；其結構雖與isoproterenol僅有輕微差異，但對於β2受器的親和力與選擇性卻高出許多3。在salbutamol研發成功後即被證實其臨床藥效及安全性，並於三年內核准上市。同期發展的吸入型支氣管擴張劑有fenoterol 和terbutaline，作用時間同樣為4到6小時。
Salmeterol為第一個長效乙二型刺激劑 (LABA) [3]。此藥於1988年發表。salmeterol的親脂性為salbuterol的10000倍以上，其藥理作用必須穿透細胞膜，作用時間可達12小時。但也因為藥物多存在細胞膜上，salmeterol有較長的起始作用時間。相較於salmeterol，formoterol同時具有親脂性及親水性的兩種特性，作用時間達12小時。同時吸入的藥物分子一部分會和膜上的受器結合，產生速效的特性。
超長效乙二型刺激劑約於2000年開始蓬勃發展[3]，一天只需使用一次。目前全球上市的單方ultra-LABA為indacaterol、olodaterol、vilanterol4。這些藥次對於β2腎上腺素受體具有較高的內生活性(intrinsic activity) [3]。
抗膽鹼藥物(anti-cholinergic agents)發展史
利用抗膽鹼藥物治療呼吸道疾病已有2000年歷史。乙醯膽鹼的接受體可分為兩大類，分別是菸鹼受體(nicotinic receptor)和毒蕈鹼(muscarinic receptor)。由於呼吸道的肌肉屬於平滑肌，所以治療呼吸道疾病的藥物以選擇性拮抗毒蕈鹼受體為主。呼吸道具有的毒蕈鹼受體有M1到M3型。理想的支氣管擴張作用乃是拮抗M3型受器。
十七世紀已有文獻建議使用吸入性植物鹼來治療氣喘。Atropine為天然的抗膽鹼藥物。但因其三級胺結構特性，容易被吸收進入體循環以及通過血腦障壁而造成多系統性副作用。1974年ipratropium bromide以及oxitropium bromide被研發成功。兩者都屬於短效型非選擇性抗膽鹼藥物(SAMA)，作用時間約6-8小時，其全身性毒性大幅減輕。1980年之後開始研發長效型抗膽鹼藥物(LAMA) [4]。Tiotropium結構與ipratropium相似，但tiotropium較ipratropium對於M3受體的親和力高出6到20倍，可能來自於其結構上雙吩環，促使tiotropium快速離開M2受體。多項研究顯示LAMA降低急性惡化風險的能力優於SAMA，且改善肺功能與呼吸困難症狀的程度也更佳[4]。
近年來許多新興長效抗膽鹼藥物也陸續上市。Aclidinium bromide結構與tiotropium相似，皆為兩個吩環及四級胺組成，對M3型受器有較高的選擇性。Glycopyrronium (NVA237)對M3受體親和力大於M1及M2受體三至五倍，但與M3的分解半衰期比tiotropium和aclidinium時間來的短。其他新藥如umeclidinium也已上市9。
雙長效合併支氣管擴張劑發展史
2012年以後併用ultra-LABA與LAMA的雙長效(dual)支氣管擴張劑成為COPD最熱門的治療藥物，如QVA149 (Ultibro®) (indacaterol + NVA237)與Anoro® (venterol + umeclidinium)，Spiotol® (olodoterol + tiotropium)。這些藥物不但長效且作用快速，療效上也比單方使用更具效果，臨床上病人也有很好的耐受性。合併治療相較於單一治療之劑量也可簡化病患使用藥物及強化用藥之順從性，並合乎經濟效應。
結 語
支氣管擴張劑為目前COPD治療之主軸藥物。回顧支氣管擴張劑的發展史，除了讓我們更加了解各類藥物的興衰，也留給了我們許多值得思考的問題。臨床上應該先用LABA或LAMA？何時應開始併用不同藥物？治療後若病況穩定是否有降低藥物使用量或降階的空間？另外針對不同病人的個體化醫療策略，以及各種藥物的成本效益分析都是未來尚須解決及待研究的課題。
參考文獻
1. Brusasco V, Martinez F. Chronic obstructive pulmonary disease. Compr Physiol. 2014;4:1-31
2. Cullum VA, et al. Salbutamol: a new, selective beta-adrenoceptive receptor stimulant. Br J Pharmacol, 1969. 35:141-51
3. Cazzola M, Matera MG and Lotvall J. Ultra long-acting beta 2-agonists in development for asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Expert Opin Investig Drugs, 2005;14:775-83
4. Jones PW. Long-acting muscarinic antagonists for the prevention of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ther Adv Respir Dis. 2015;9:84-96
5. Ridolo E, Montagni M, Riario-Sforza GG, et al. Combination therapy with indacaterol and glycopyrronium bromide in the management of COPD: an update on the evidence for efficacy and safety. Ther Adv Respir Dis. 2015;9:49-55
