從COPD到肺癌
李岡遠
台北醫學大學醫學院醫學系胸腔內科學科主任
雙和醫院胸腔內科主任
慢性發炎可能會引發癌病變已經是廣為接受的理論。最有名的例子是慢性C型肝炎和肝癌、Helicobacter pylori引起的慢性胃炎和MALToma等。在肺部的例子則是COPD和lung cancer。這兩個呼吸系統疾病都和抽菸有關。抽菸是已知造成肺癌最重要的因素。相對於不抽菸的人而言，抽菸有25倍得到肺癌的危險性。當抽菸者得到COPD後，罹患肺癌的機會會增高到120倍。可見COPD本身就是lung cancer之重要危險因子。此外，COPD在已確定 lung cancer病人身上亦有影響。我們曾經分析181個stage I接受根除手術的lung cancer病人，發現COPD是一個影響recurrence-free survival之獨立因子。
抽菸本身即含有可觀的致癌物質可以造成肺癌及及其他癌症。COPD的病人又有很多面向和肺癌生成有關。首先肺部慢性發炎時會產生很多過氧化物，造成DNA的破壞，引起基因突變。COPD病患對oxidative stress之抵抗力較差，這至少和Nrf-2蛋白質不穩定有關。其結果是產生更厲害的發炎而形成一個惡性循環。發炎物質同時會促進細胞分裂增生，增加了突變的機率。我們在實驗室的研究也發現COPD病人的染色質有較低程度的methylation。這會造成DNA更加脆弱，增加DNA damage，有可能造成更多基因突變的機會。
圖一
COPD亦可能產生一個慢性發炎的microenvironment，有助於lung cancer之確立，生長和轉移。其中較為熟知的是macrophage。越來越多的研究證實COPD病人的alveolar macrophage並非典型的M1 macrophage。我們很早就知道COPD的macrophage有較弱的吞噬能力，這和典型活化的M1是不同的。運用FACS scan 做phenotyping以及使用microarray分析都發現，COPD的macrophage即使不都是M2也是隨著疾病嚴重度朝向Ｍ2偏斜。M2 macrophage已知會促進angiogenesis，並且讓腫瘤更容易生長和侵犯。而COPD有可能更進一步透過macrophage之前驅細胞，也就是myeloid cell在身體多處形成pre-metastatic niche，讓tumor容易建立轉移點。
COPD和lung cancer實存在密切的相關。除了應該建立紮實的證據將COPD列為肺癌篩檢的重要高危險群而進行篩檢外，我們應思考從慢性發炎，氧化壓力，epigenetic 保護機制以及 inflammatory microenvironment的角度進行治療，才能有效處理病人的狀況。
Reference
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4. Durham AL, Lung Cancer. 2015 Nov;90(2):121-7.
圖一 連結COPD和lung cancer之機制
過氧化物因Nrf-2活性不足而無法化解，受破壞的protein因proteasome功能不彰造成ER stress更加重氧化壓力。後者除了造成abnormal inflammation外，易引發過多的DNA damage，結果是genomic instability，增加癌變機率。慢性發炎形成有利於tumor生長及轉移的microenvironment。其中M2 macrophage的出現將有助於tumor growth, invasion, angiogenesis 及metastasis。
