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Combination Therapy(LABA+ICS)在氣喘治療的安全性?
林慶雄 醫師
在氣喘的治療中,short-acting beta-agonist(SABA)及long-acting beta-agonist (LABA)的安全性及使用地位一向是爭議的重點之一。在早期報告SABA會增加氣喘相關的死亡,在1990年代報導每月使用超過兩罐的短效型支氣管擴張劑會增加死亡風險。另外兩個大型研究包括Serevent Nationwide Surveillance(SNS)及Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial(SMART)被設計來回答LABA是否會增加嚴重氣喘不良事件風險,在那個時候吸入性類固醇並不是核心的常規藥物。在Serevent Nationwide Surveillance(SNS)中發現salmeterol治療族群氣喘相關死亡較多,雖然統計上並無顯著意義。在Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial(SMART)研究中發現Salmeterol比安慰劑有更多的死亡人數,不過此研究無法回答使用類固醇是否可以降低風險。有鑑於此,2008年美國FDA要求製造LABA廠商進一步分析資料來確認,GSK率先發表了整合分析指出LABA比non-LABA使用患者增加氣喘相關死亡,但是如果患者使用ICS-LABA combination therapy則無此風險。在2010年美國FDA又要求製造LABA廠商進進行大型前瞻性臨床試驗來確認ICS-LABA和單純ICS使用相比其嚴重氣喘相關事件(包括死亡、氣管內插管及住院)是否有所差異。這次又由GSK公司拔得頭籌,率先發表了AUSTRI trial的結果來回答FDA提出的問題。
AUSTRI trial是一多區域、隨機分佈的雙盲試驗,收錄了11,679名大於12歲的持續性氣喘患者,隨機分派到fluticasone以及fluticasone + salmeterol兩個組別,共治療了26周。所有患者在隨機分派前一年最少有一次氣喘的嚴重發作,其研究最重要的安全性試驗終點為嚴重氣喘相關事件(包括死亡、氣管內插管及住院),而有效性試驗終點為第一次嚴重氣喘惡化的風險。試驗結果發現在嚴重氣喘相關事件,使用複方(ICS+LABA)比起單方ICS並未引發較多的併發症(hazard ratio1.03, 95% CI, 0.64-1.66)。有效性試驗結果顯示使用fluticasone + salmeterol比單純使用fluticasone顯著減少21%氣喘重度急性發作的機率(hazard ratio, 0.79, 95% CI, 0.70-0.89),也確立了複方成分的安全性不亞於單方ICS的論點。然而AUSTRI trial排除了曾有嚴重發作危及生命的不穩定型氣喘患者;也排除了少數可能有特殊的beta2受體患者,這些都是AUSTRI trial可能引發爭議的地方。不過在FDA的LABA安全性研究設計中,重度不穩定患者基於安全性的理由,理應接受複方治療,並避免使用ICS單方,因此被排除在此類的研究中。另外一個值得注意的是AUSTRI trial中病人的用藥順從性很高,這和實際臨床的情形可能不相符。
結論是使用複方(ICS+LABA)比起單方ICS並未引發較多的嚴重氣喘相關事件(包括死亡、氣管內插管及住院),使用fluticasone + salmeterol比單純使用fluticasone顯著減少21%氣喘重度急性發作的機率,過去長久以來的爭論也得到完美的解答。
Reference
1. Serious Asthma Events with Fluticasone plus Salmeterol versus Fluticasone Alone.
Stempel DA, Raphiou IH, Kral KM, Yeakey AM, Emmett AH, Prazma CM, Buaron KS, Pascoe SJ; AUSTRI Investigators. N Engl J Med. 2016,12;374(19):1822-30
2. Combination therapy as safe as fluticasone alone in asthma.
Furlow B. Lancet Respir Med. 2016 Mar 21
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