Eosinophil and Asthma: From Bench to Bedside
嗜酸性粒細胞發炎與氣喘之分子生物機轉
鄭世隆 醫師
嗜酸性粒細胞是從骨髓來源的顆粒細胞，長期已被認為是參與了兒童期發病之氣喘，過敏性氣喘和成人發作型氣喘，非過敏性氣喘的主要的炎性細胞。 在患者像兒童期發病氣喘，過敏性氣喘等病患在接觸到特定的過敏原之後嗜酸性粒細胞的數量將會增加。之後的過敏反應表現為雙反應：包括早期階段反應，主要牽涉mast cell degradation，接著的晚期反應會有許多細胞聚集並浸潤到呼吸道。 嗜酸性粒細胞和遷移到呼吸道的發炎細胞常會發生degranulation的現象，造成釋放出一系列的細胞毒性產物，包括major basic protein, eosinophil cationic protein, eosinophil-derived neurotoxin and
eosinophil peroxidase。 同時他們還會產生多種cytokines and chemokines進一步產生氣道上皮損傷，水腫， 從杯狀細胞產生黏液過度分泌及氣道過度敏感變化。
在children-onset asthma，過敏性哮喘，T-helper 2 (TH-2)細胞被認為是主要驅動過敏反應開始的細胞，而且被認為是在個體接觸到過敏原時會更進一步表現下游的細胞激素，包括IL-4，IL-5和IL-13，這樣的表現也會與Th1細胞所驅動的因子（IL-2和interferon-γ）的down-regulation有關。 IL-4會促進Th-2細胞的發育和B細胞同種型轉換，影響氣道上皮細胞分泌許多chemokines； IL-5主要扮演著嗜酸性粒細胞的migration，成熟和存活；而IL-13已被證實與氣道發炎、黏液過度分泌, 表皮下纖維化和eotaxin 的產生有關。另外，IL-13的表現量與氣道過度敏感的變化是有相關性的。
然而，細胞激素的網絡與人類相關的氣喘是非常複雜的，嗜酸性細胞並不總是與過敏性炎症或過敏性氣喘的phenotypes有相關聯。例如，一些研究發現，雖然IL-4會激發T細胞的極化產生Th-2細胞表型，但是這不見得跟嗜酸性粒細胞引起的氣喘發炎的臨床症狀是絕對的。成人發病的氣喘(adult-onset asthma) 嗜酸性細胞發展經常不需要有過敏原引發Th2淋巴細胞激活，可能是有一個獨特的機轉引起eosinophilic inflammation。最近的證據已證實innate lymphoid cells (ILCs) 在驅動這種類型的嗜酸性氣喘扮演很重要的角色。
在氣喘、嗜酸性鼻息肉和遲發性嗜酸細胞性氣喘合併有許多共病的患者的呼吸道與血液中都可以檢測出相當多數量的ILC2s。 當氣道接觸到一些刺激像病毒感染、fungal allergens和空氣汙染時，就會啟動一系列的變化產生許多的細胞激素，這時ILC2s 可以被許多過敏原導致的細胞激素如IL-25, IL-33 and thymic stromal lymphopoietin等所活化。此外prostaglandin D2和其chemoattractant receptor-homologous molecule receptor 亦會啟動增加許多激素的製造和分泌。像Th-2 cells, 會活化ILCs細胞產生更多的IL-5 and IL-13，如此一來就能更導致eosinophils浸潤到呼吸道中，引發eosinophilic airway inflammation (fig. 1) 此外，ILC2s已經被證實是對氣喘之持續性發炎與臨床症狀扮演相當重要的角色。因此，在氣喘中，兩個不同的過敏發炎途徑一者是由allergen-specific Th2 cells或由allergen-independent ILC2s may lead to production of IL-5此兩種反應都會引發嗜酸性氣道炎症(eosinophilic airway inflammation)。
From: ERJ Open Res 2015; 1: 00024–2015
嗜酸性哮喘患者的臨床概況
我們常說的“嗜酸性粒細胞性氣喘”其實只是在描述氣喘的一種亞表型(sub-phenotype)，其特徵是支氣管切片或是痰液中有著高濃度的嗜酸性粒細胞，儘管病患已經長期及正確使用足夠劑量的ICS。 嗜酸性氣喘的真正盛行率是未知的，但在一項研究中探討難以治療的44名患者氣喘病人在使用高劑量ICS和/或口服皮質類固醇顯示有14個人（32％）表現出痰嗜酸粒細胞增多（≥2％）。 另外，eosinophilic airway inflammation通常都是steroid resistance，但是嗜酸性氣喘的臨床表現型的症狀都有其典型的臨床，功能和發炎特徵和一些共病症。
嗜酸性氣喘表現型似乎是在比children-onset asthma較多見。 發病的平均年齡是25-35歲，在成人氣喘adult-onset asthma通常都是女性占大多數，而嗜酸細胞性哮喘男性和女性之間並無太大差別 。Late-onset eosinophilic asthma比其他成年人的氣喘往往不太有典型過敏的表現。 然而，儘管沒有對常見吸入的過敏原產生敏感反應，但是許多患者的total IgE還是相當高，這可能與一些隱藏的過敏原，如對金黃色葡萄球菌超抗原有關。 此外，遲發性嗜酸細胞性氣喘Late-onset eosinophilic asthma通常與非類固醇消炎藥（阿司匹林）引發的敏感性相關。
幾項過去的研究已經證實，遲發性嗜酸性氣喘比noneosinophilic氣喘會有更嚴重的疾病變化。 在痰液中及支氣管biopsy中的高濃度嗜酸性粒細胞都會和哮喘控制不良有關，也會有更嚴重的氣喘變化和致命或接近致命的氣喘發作。在嚴重氣喘的患者的一個氣道切片研究中，雖然有使用全身性類固醇治療，但是氣道仍然存在這相當嚴重的eosinophilic inflammation變化，而且仍然有高於幾乎 20 倍的風險呼吸衰竭而插管比那些沒有eosinophilic inflammation的病患. 在那些因為氣喘死亡的病患，和那些較為輕微症狀的氣喘患者，會發現道在大氣道與細小氣道都有相當顯著的eosinophils聚集其中。
Late-onset eosinophilic asthma 也跟較差的肺功能變化forced expiratory volume in 1 s (FEV1) 和氣道流速限制都有相關。也意味著對於支氣管擴張劑是not fully reversible。此外，周邊的呼吸道(small airways)的發炎變化進行都會比一般氣喘的病患來的厲害。這也反應著一件事，就是較低的肺功能 (forced vital capacity (FVC)和 vital capacity) 和病患是eosinophilic asthma以及高濃度的肺泡一氧化氮的量有關。
遲發性嗜酸細胞性哮喘的另一特徵是慢性鼻竇炎鼻息肉。在過去幾十年內，許多的研究都已經證實周邊血液中的eosinophilia會和鼻息肉、氣喘有關, 特別是合併有Aspirin 過敏的情形。同時周邊血液的eosinophilia也已經證實與成人非常困難控制的氣喘亦有相關，顯示痰或是血液中的持續eosinophil counts是一個很強烈的獨立預測因子與這嚴重的鼻竇疾病有很強的關聯性。這種氣管黏膜的發炎可能會延伸到中耳。In 2011年新的證實是eosinophilic otitis media被發現它的特徵為高黏液性、eosinophil-predominant的中耳積液，進而引發持續性的聽力受損。這種中耳炎與氣喘和鼻息肉有關而且對於類固醇的治療反應也會遠優於其他治療。
因此這種late-onset eosinophilic asthma的主要特徵是全身性的發炎反應而且會影響到整個呼吸道，從上呼吸道的鼻竇下至細小的呼吸道都有影響到。在治療上，即使用到高劑量的inhaled steroids，可能都不足以控制病情，可能是因為當使用吸入性或局部的藥物不足以到達周邊的呼吸道及鼻竇處的原因有關。目前也確認的是使用全身性較高劑量的類固醇能夠抑制eosinophilic發炎反應的進行並且改善氣喘的症狀，這種氣喘的表現型似乎和其他的表現型比較起來是屬於類固醇較有resistance的一種。
附表是關於Late-onset eosinophilic asthma 的特徵: 我們平時可能要多注意這些病患的診斷與用藥，因為這些可能是嚴重氣喘的病患。
From: ERJ Open Res 2015; 1: 00024–2015
患者罹患嗜酸性氣喘時應接受痰液的檢查分析。但是誘導痰液的檢驗在平時的工作並沒有辦法隨時可用，這樣的檢查都需要有特殊的實驗室和有受過訓練的技術員才能做。因此其他取代痰液檢驗的方式例如周邊血液的 eosinophils數量、吐氣的一氧化氮(FeNO)檢測和血清中的IgE的數值都已經被證實是有助益的工具。 這些檢驗的結果包括blood eosinophils, FeNO and IgE 都可以提供相當的正確性在我們鑑別診斷是不是呼吸道的eosinophil發炎。另一個最近的研究也證實說明當我們使用周邊血液的 eosinophils數量和FeNO來診斷成人氣喘不管是否有抽菸，其準確度會比血清的IgE來的更準確，而且對於在治療過後的症狀改善也是有較高的正確性 。
我們目前的共識是將痰液中的eosinophil定為3%，來當作一個基準，大於3%以上的表示有相當明顯的eosinophilic發炎變化。另外最近非常熱門的biomarker: blood eosinophilia, 似乎是在我們平時practice中來診斷airway eosinophilia in patients with adult-onset airway disease是最可行的替代標記物。至於切點要放在多少，2%? 3%? 4%?目前並沒有共識，仍需更多的研究來證實。
新的藥物治療eosinophilic asthma除了ICS以外，有許多的生技合成藥物如Omalizumab 、Anti-IL-4 and anti-IL-13 agents和 Anti-IL-5的單株抗體或是接受體抑制劑都是未來治療的利器。
